Тенофовир тл при сыпи

Препарат Тенофовир-ТЛ — противовирусное средство, является солью фумаровой кислоты и сложного эфира бисизопропоксикарбонилоксиметила, производным тенофовира. In vivo преобразуется в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата. Тенофовир в последующем превращается в активный метаболит — тенофовира дифосфат. Тенофовир — нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих. В тестах in vitro тенофовир в концентрациях до 300 мкмоль/л не оказывал влияния на синтез митохондриальной ДНК и образование молочной кислоты. При использовании тенофовира in vitro отмечалась противовирусная активность. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.
Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови.
ЕС50 (полумаксимальная эффективная концентрация) составила 0,04 — 8,5 мкмоль.
В культуре клеток тенофовир проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G, О (ЕС50 находилась в диапазоне 0,5 — 2,2 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 находилась в диапазоне 1,6 — 4,9 мкмоль).
Противовирусную активность тенофовира в отношении вируса гепатита В оценивали на линии клеток HepG2 2.2.15. Показатель эффективной концентрации тенофовира находился в диапазоне 0,14 до 1,5 мкмоль при эффективной цитотоксической концентрации >100 мкмоль. В культурах клеток исследования противовирусной активности комбинаций тенофовира с нуклеозидными ингибиторами обратных транскриптаз, действующих на вирус гепатита В (эмтрицитабин, энтекавир, ламивудин и телбивудин) не обнаружено антагонизма активностей препаратов.
В исследованиях in vitro и у некоторых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, наблюдалась резистентность к тенофовиру, возникновение которой было обусловлено мутациями (по типу замены) M184V/I и K65R, соответственно.
Других механизмов появления резистентности к тенофовиру выявлено не было.
Мутаций вируса гепатита В, связанных с резистентностью к тенофовиру, выявлено не было.
Фармакокинетика:
После перорального приема у ВИЧ-инфицированных пациентов тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир.

Максимальные концентрации тенофовира в сыворотке крови наблюдались через час после приема натощак и через два часа после приема с пищей, биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксила фумарата после приема внутрь натощак составляла приблизительно 25 %.
В результате приема тенофовира дизопроксила фумарата с пищей увеличивалась биодоступность при пероральном приеме, при этом площадь под кривой «концентрация- время» и средняя максимальная концентрация тенофовира возрастали приблизительно на 40 % и 14 %.
После первого приема тенофовира дизопроксила фумарата с пищей максимальная концетрация в сыворотке крови составляет от 213 до 375 мг/мл.
Объем распределения при равновесном состоянии после внутривенного введения тенофовира составил приблизительно 800 мл/кг. Связывание тенофовира дизопроксила фумарата с белками плазмы человека in vitro составляет менее 0,7 % и 7,2 % в зависимости от концентрации тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.
Было доказано, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не угнетают ферменты цитохрома Р450 человека. Более того, при концентрациях значительно выше терапевтических (более 300 раз) тенофовир не воздействует на метаболические процессы с участием других изоферментов цитохрома Р450 (цитохром РЗА4, Р2Д6, Р2С9, Р2Е1 и др.). Тенофовира дизопроксила фумарат не воздействует на изоферменты цитохрома Р450 за исключением PIA1/2, когда наблюдались небольшие, но статистически значимые изменения (6 %).
Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.
После однократного перорального приема дозы препарата период полувыведения (Т1/2) тенофовира составляет примерно 17 часов.
Фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при режиме дозирования от 75 до 600 мг), также как и в случаях многократного приема препарата при различном режиме дозирования. Тенофовира дизопроксил фумарат не показал значительной канцерогенной активности в длительных исследованиях на крысах при пероральном приеме. У мышей была отмечена низкая частота возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки, которые были расценены как вероятно связанные с высокими концентрациями тенофовира дизопроксила фумарата в желудочно-кишечном тракте при введении препарата в достаточно высокой дозе 600 мг/кг. Механизм образования опухоли у мышей и потенциальное значение этого эффекта применительно к людям до конца не понятны. Тест дизопроксила фумарата на клетках лимфомы мыши in vitro тенофовира показал мутагенное действие, но при изучении мутагенного действия in vitro в бактериальном тесте (тест Эймса) были получены отрицательные результаты.

В микроядерном тесте у мышей in vivo при введении тенофовира дизопроксила фумарата самцам в дозировке вплоть до 2000 мг/кг результат был также отрицательным. Фармакокинетика в особых популяциях
Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на отсутствие существенных половых различий. Не проводилось исследований фармакокинетики с участием детей, подростков до 18 лет и пожилых людей старше 65 лет. Специальных исследований фармакокинетики в разных этнических группах не проводилось.

Показания к применению:
Препарат Тенофовир-ТЛ предназначен для: 
— Лечения ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами.
— Лечения хронического вирусного гепатита В у взрослых с компенсированной печеночной недостаточностью, признаками активной репликации вируса, постоянной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АЛТ), гистологическими свидетельствами активного воспалительного процесса и/или фиброза.

Способ применения:
Тенофовир-ТЛ принимать внутрь, во время приема пищи или с небольшим количеством пищи.
Лечение ВИЧ-1 инфекции: взрослым по 300 мг (1 таблетка) в сутки.
При лечении хронического гепатита В: взрослым по 300 мг (1 таблетка) в сутки.
У HBeAg-положительных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать, по крайней мере, в течение 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии по НВе (исчезновение HBeAg или исчезновение ДНК вируса гепатита В с выявлением анти- НВе), или до сероконверсии по HBs, и до момента утраты эффективности. Для выявления каких — либо отсроченных вирусологических рецидивов после окончания лечения необходимо регулярно измерять уровни АЛТ и ДНК вируса гепатита В, в сыворотке крови.
У HBeAg-отрицательных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать, по крайней мере, до сероконверсии по HBs или до момента утраты эффективности. При продолжительном лечении в течение более 2-х лет рекомендуется регулярно обследовать пациента с целью подтверждения того, что выбранное для конкретного пациента лечение остается адекватным.
С осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а так же сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств.

Побочные действия:
Со стороны системы крови и кроветворных органов: частота неизвестна — нейтропепия, анемия.
Со стороны обмена веществ: очень часто — гипофосфатемия; не часто — гипергликемия, гипокалиемия, гиперкалиемия.
Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль, бессонница, депрессия.
Со стороны дыхательной системы: очень редко — одышка.
Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): очень часто — диарея, рвота, тошнота; часто — метеоризм, повышение концентрации амилазы, боль в животе, вздутие живота; редко — панкреатит, диспепсия, повышение активности липазы.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — повышение активности печеночных трансаминаз (чаще всего аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы); очень редко — стеатоз печени, гипербилирубинемия, обострение гепатита как во время лечения, так и после прекращения.
Со стороны колеи и подколено-эюировой клетчатки: очень часто — кожная сыпь, иногда сопровождающаяся зудом (макуло-папулезная сыпь, крапивница, везикулярно-булезная, пустулезная сыпь); редко — ангионевротический отек, изменение цвета кожи (в основном на ладонях и/или подошвах стоп).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: не часто — рабдомиолиз, мышечная слабость; редко — остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: не часто — повышение уровня креатинина; редко — нарушения функции почек, и в том числе острые, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз; очень редко — почечная тубулопатия проксимального типа, в том числе синдром Фанкони; частота неизвестна — нефрит, в том числе интерстициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет, протеинурия, полиурия.

Прочие: часто — астения; не часто — утомляемость.
Следующие нелселательные реакции могут проявляться как при моно, так и при комбинированной ретровирусной терапии.
Почечная недостаточность — симптоматика аналогична монотерапии.
Метаболические нарушения — гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гиперлактатемия, липодистрофия, в том числе потеря переферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцирального жира, молочная гипертрофия, дорсоцервикальное ожирение (горб буйвола).
Синдром восстановления иммунитета — могут возникнуть воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, аутоиммунные нарушения, например болезнь Грейвса, которые могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения.
Остеонекроз — зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска или при длительной комбинированной противовирусной терапии. Лактат-ацидоз, гепатомегалия с жировой дистрофией печени — общая слабость, потеря аппетита, внезапная необъяснимая потеря веса, нарушения со стороны ЖКТ и дыхательной системы (одышка).
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Противопоказания:
Противопоказаниями к применению препарата Тенофовир-ТЛ являются:
— Гиперчувствительностью к тенофовиру и любому компоненту препарата.
— Детский возраст до 18 лет.
— Пациенты с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, а также пациенты, которым необходим гемодиализ.
— Период лактации.
— Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-лактозная мальабсорбция, т.к. препарат содержит лактозу.
— Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовир; с диданозином, адефовиром.
С осторожностью:
— Почечная недостаточность с клиренсом креатинина больше 30 мл/мин и меньше 50 мл/мин.
— Пожилой возраст старше 65 лет.

Беременность:
Препарат Тенофовир-ТЛ следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода. Не рекомендуется кормить грудью ВИЧ-инфицированным матерям, получавшим терапию препаратом Тенофовир-ТЛ с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ.

Женщины детородного возраста во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции. Кормящие ВИЧ- инфицированные матери должны быть проинструктированы об исключении грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Препарат Тенофовир-ТЛ не следует применять одновременно с препаратами, содержащими тенофовир.
Диданозин. При одновременном приеме тенофовира с диданозином системная экспозиция диданозина увеличивается на 40-60 %, в связи с чем возрастает риск развития побочных эффектов диданозина (таких как панкреатит, лактат-ацидоз, в том числе с летальным исходом). Одновременнное назначение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в суткиприводило к уменьшению количества СП4-лимфоцитов (вероятно, за счет внутриклеточного взаимодействия увеличивается фосфорилирование диданозина). Совместное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется.
Адефовир. Тенофовир не следует применять одновременно с адефовиром, так как в исследованиях in vitro показано практически идентичное противовирусное действие тенофовира и адефовира.
Эитекавир. При одновременном назначении тенофовира с энтекавиром не выявлено значимых лекарственных взаимодействий.
Атазанавир/ритонавир. Атазанавир проявил способность повышать концентрацию тенофовира. Механизм такого взаимодействия не установлен. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, которые вместе с тенофовиром получают атазанавир, на случай возникновения нежелательных явлений, связанных с приемом тенофовира. При совместном назначении с тенофовиром рекомендуется принимать атазанавир 300 мг вместе с ритоиавиром 100 мг. Не следует принимать тренофовир одновременно с атазанавиром без ритонавира.
В исследованиях на здоровых добровольцах не было отмечено клинически значимого взаимодействия при одновременном использовании тенофовира с абакавиром, эфавиренцем, эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, лопинавиром/ритонавиром, нелфинавиром, пероральными контрацептивами, рибавирином, саквинавиром/ритонавиром.
Нефротоксические лекарственные препараты. Тенофовир в основном выводится из организма через почки. Совместное применение тенофовира с препаратами, которые уменьшают почечную функцию или сокрагцают/прекращают активную канальциевую секрецию, может привести к увеличению сывороточной концентрации тенофовира и/или увеличить концентрацию других препаратов, выводимых почками. Необходимо избегать применения тенофовира одновременно или после недавнего лечения нефротоксичными препаратами, такими как аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, пентамидин, ванкомицин, такролимус, цидофовир или интерлейкин-2.
Ганцикловир, валганцикловир и цидофовир конкурируют с тенофовиром за активную канальцевую секрецию почками, в результате чего повышается концентрация тенофовира.
Дарунавир: увеличивает концентрацию тенофовира на 20-25 %. Препараты следует применять в стандартных дозах, при этом необходимо тщательно мониторировать нефротоксическое действие тенофовира.

Передозировка:
Симптомы передозировки препаратом Тенофовир-ТЛ: признаки токсичности, такие явления как лактат-ацидоза: тошнота, диарея, рвота, боль в животе; неврологическая симптоматика: головокружение, головная боль, нарушение сознания. Во избежание передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача.
Лечение: Не существует антидота для тенофовира, поэтому в условиях реанимации проводят стандартную поддерживающую терапию до нормализации общего состояния. Для восполнения водно-электролитного баланса, устранения симптомов рвоты, детоксикационной терапии и нормализации сердечной деятельности можно использовать: микроэлементы, противорвотные препараты, препараты для парентерального питания, адсорбенты, препараты стимулирующие сердечную деятельность, противоаллергические препараты. В том случае, если не удается справиться с вышеизложенными симптомами, пациента направляют на гемодиализ.
Гемодиализом выводится приблизительно 10 % дозы тенофовира дизопроксила фумарата.

Условия хранения:
В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска:
Тенофовир-ТЛ — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 30 или 60 таблеток в банку (флакон) полимерную для лекарственных средств или банку (флакон) для лекарственных средств из пластика. Свободное пространство в банке (флаконе) заполняют ватой медицинской гигроскопической.
Каждую банку (флакон), 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Состав:
1 таблетка Тенофовир-ТЛ содержит действующее вещество: тенофовира дизопроксил фумарат 300,0 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 90,0 мг, крахмал кукурузный 150,0 мг, крахмал прежелатинизированный 11,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 80,0 мг, кроскармелоза натрия 60,0 мг, магния стеарат 7,0 мг, кремния диоксид коллоидный 2,0 мг.
Пленочная оболочка Аквариус Прайм голубой [гипромеллоза — 62,5 %, титана диоксид — 23,62 %, макрогол 3350 — 6 %, триглицериды среднецепочечные — 6,5 %, красителя индигокармина алюминиевый лак — 0,5 %, красителя бриллиантового голубого алюминиевый лак — 0,85 %, красителя хинолинового желтого алюминиевый лак — 0,03 %] 30,0 мг.